天然では産出が稀であり加工が容易で「月のしずく」「人魚の涙」とも呼ばれているほどの美しい光沢に富むため、世界各地で古くから宝石として珍重されてきた。またその希少性から薬としての効能を期待し、服用される例がしばしば見られる。日本でも解熱剤として使用され、現在も風邪薬として販売されている。
エジプトでは紀元前3200年頃から既に知られていたと言われるが、宝飾品としてあるいは薬として珍重されるようになったのは後の時代である。クレオパトラが酢に溶かして飲んでいたと伝えられる（ただし村上信夫はこれに否定的で、「カエサルの歓心を買いたかったらしい。真珠が酢に溶けるのか、さて、自分はやった事はないが」と述べている。本人著『おそうざいフランス料理』のコラムより。）。世界の他の地域でも中国では紀元前2300年頃、ペルシャで紀元前7世紀頃、ローマでは紀元前3世紀頃から真珠が用いられていたという記録がある。
日本においても日本書紀や古事記、万葉集にすでにその記述が見られる。『魏志倭人伝』にも邪馬台国の台与が魏に白珠（真珠）5000を送ったことが記されている。万葉集には真珠を詠み込んだ歌が56首含まれる。当時は愛媛県宇和海や三重県英虞湾でアコヤガイから採取されていたが、日本以外で採れる真珠に比べ小粒だった。
